遺伝子治療のための免疫除去：合成ジンクフィンガー構築物の宿主マッチングにより、マウスにおける変異型ハンチンチンの長期抑制が可能になる

タイトル	遺伝子治療のための免疫除去：合成ジンクフィンガー構築物の宿主マッチングにより、マウスにおける変異型ハンチンチンの長期抑制が可能になる
著者紹介	カルメン・アグスティン＝パボン、ミハエル・ミエルカレク、ミレイア・ガリガ＝カヌート、マーク・イサラン
雑誌	分子神経変性
日付	09/06/2016
土居	10.1186/s13024-016-0128-x
はじめに	合成ジンクフィンガー（ZF）タンパク質は、特定のDNA配列を標的とするように設計されており、遺伝子治療の有望なアプローチとなる。われわれの以前の研究では、ZF転写抑制因子ZF-KOX1が、ハンチントン病（HD）遺伝子HTT内の拡大したCAG-リピートに結合し、マウスHDモデルにおいて変異体の発現を効果的に減少させ、神経症状を最大3週間遅延させることを紹介した。この研究は、1回の脳内注射で遺伝子治療の効果を持続させることを目的としている。外来タンパク質に対する免疫反応の可能性を考慮し、rAAVベクター導入と並行して、より安全なマウス治療を行うために、宿主に適合したZF-KOX1アナログ、mZF-KRABを開発した。また、ニューロン特異的エノラーゼ・プロモーター（pNSE）の長期発現維持能力についても評価した。その結果、非ホストマッチのZF-KOX1またはGFPを用いた場合には、著しい炎症反応と中程度の神経細胞喪失が見られたが、mZF-KRABではこれらの問題は回避された。pCAGプロモーターによってZFの発現が6週までに低下したにもかかわらず、ニューロン特異的エノラーゼプロモーターを用いると、注入3週後の全脳で変異型HTTの発現抑制が77％まで維持され、12週後と24週後でもそれぞれ48％と23％の抑制効果が持続した。これらの結果から、宿主に適応したZF-AAVコンストラクトによる長期治療の可能性が示唆され、毒性が軽減され、ZFタンパク質の発現と遺伝子抑制が改善された。
引用	Carmen Agustín-Pavón, Michal Mielcarek and Mireia Garriga-Canut et al. 遺伝子治療のための免疫除去：合成ジンクフィンガー構築物の宿主マッチングにより、マウスにおける変異型ハンティンチンの長期抑制が可能になる。Mol Neurodegener.2016.Vol. 11(1).DOI: 10.1186/s13024-016-0128-x
材料	バイオマテリアル
産業	製薬業界