卵巣癌におけるプラチナ製剤とPARP阻害剤耐性の克服

タイトル	卵巣癌におけるプラチナ製剤とPARP阻害剤耐性の克服
著者紹介	ミシェル・マクマレン、キャサリン・カラカシス、アイノア・マダリアガ、アミット・M・オザ
雑誌	がん
日付	06/17/2020
土居	https://doi.org/10.3390/cancers12061607
はじめに	上皮性卵巣癌の治療では、プラチナ製剤による化学療法が依然として主流である一方、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ阻害剤（PARPi）が維持療法として脚光を浴びている。これらの薬剤は細胞内のDNA損傷修復（DDR）反応に大きく依存しており、その作用機序は互いに補完し合っている。この総説では、プラチナ製剤とPARPi治療に対する一次抵抗性と後天性抵抗性のメカニズムについて、これらの治療法の相互作用に焦点を当てながら掘り下げている。中心的な耐性メカニズムは、BRCA復帰突然変異とBRCA1のエピジェネティックなアップレギュレーションによる相同組換え（HR）修復経路の回復である。その他の耐性因子としては、非相同末端結合（NHEJ）修復の変化、複製フォークの保護、細胞内薬物排出ポンプのアップレギュレーション、PARP1活性の低下、腫瘍微小環境の変化などがある。これらのメカニズムは、プラチナ製剤やPARPi療法に対して卵巣癌を再び感作させるために標的となりうる分子的脆弱性を浮き彫りにしている。有望な治療戦略としては、ATR阻害、DNMT阻害によるエピジェネティックな再感受性化、細胞周期チェックポイント阻害、抗血管新生療法との併用、BET阻害、G-quadruplex安定化などが挙げられる。進行卵巣癌における新しい効果的な治療戦略を開発するためには、耐性メカニズムを理解するためのトランスレーショナルスタディを取り入れた今後の臨床試験が不可欠である。
引用	Michelle McMullen, Katherine Karakasis and Ainhoa Madariaga et al. Overcoming Platinum and PARP-Inhibitor Resistance in Ovarian Cancer.Cancers (Basel).2020.Vol.12(6)。DOI: 10.3390/cancers12061607
エレメント	プラチナ (Pt)
産業	製薬業界 , 医療機器 , 医薬品・化粧品