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光活性化金属依存性タンパク質分解：ニューデリーメタロ-β-ラクタマーゼ1を標的としたヘテロ二官能性ルテニウム(II)光増感剤

タイトル	光活性化金属依存性タンパク質分解：ニューデリーメタロ-β-ラクタマーゼ1を標的としたヘテロ二官能性ルテニウム(II)光増感剤
著者紹介	ラース・スティーブンス＝カリネイン、トーマス・W・リース、カルム・エヴァンス、ポー＝ユー・ホー、ミカ・キンツェル、ユー・ムン・イップ、ルオニング・ジア、ジョナサン・ベイリー、エレノア・クリフォード、ルカイア・アラム、サラ・マスレン、ステファン・ムイエロン、アドリアン・パスキエ、オク＝リュル・ソン、スコット・ワーチャル、ジョアンナ・レドモンド、マイケル・ハウエル、スヴェンド・ケア、マーク・スケール、マニュエル・M.ミュラー、エイチャン・O・ジョンソン、マキシー・M・ロスラー、ジーニン・ヘス
雑誌	アメリカ化学会誌
日付	11/27/2025
土居	10.1021/jacs.5c12405
はじめに	抗菌薬耐性は世界的な健康リスクであるにもかかわらず、新しい抗菌薬の開発は停滞している。現在の臨床化合物は、細菌が耐性を獲得している既存クラスのものがほとんどである。この問題に取り組むためには、革新的な治療薬が不可欠である。プロテオライシス標的キメラ（PROTACs）に代表される標的タンパク質分解は、その可能性を示しているが、細胞内のタンパク質分解酵素の複雑なリクルートメントが必要であることが障害となっている。本研究では、光活性化ルテニウム錯体LAMP-D（Light-Activated Metal-dependent Protein Degradation：光活性化金属依存性タンパク質分解）を利用した、リガーゼのリクルートメントを必要としない新しい手法を紹介する。この方法は、タンパク質分解の正確な空間的・時間的制御が可能であり、他のタンパク質をターゲットにできる可能性がある。この概念実証研究では、ニューデリーメタロ-β-ラクタマーゼ1（NDM-1）をLAMP-Dの標的とした。NDM-1は、グラム陰性菌がβ-ラクタム系抗生物質を加水分解するために用いる酵素で、世界的に普及しており、重要な臨床標的である。In vitroアッセイでは、Ru1複合体が光照射下（450nm、20J cm-2）でNDM-1阻害を100倍以上改善することが示された。SDS-PAGEと質量分析から、Ru1は活性部位付近のタンパク質を特異的に分解することが明らかになった。NDM-1を発現する大腸菌において、Ru1は光照射（450nm、60J cm-2）によりメロペネムのMICを53倍低下させ、哺乳動物細胞には毒性を示さなかった。
引用	Lars Stevens-Cullinane, Thomas W. Rees and Calum Evans et al. 光活性化金属依存性タンパク質分解：ニューデリーメタロ-β-ラクタマーゼ1を標的とするヘテロ二官能性ルテニウム(II)光増感剤。J. Am.Chem.Soc.147(49):44860-44874。DOI: 10.1021/jacs.5c12405
エレメント	ルテニウム（Ru）
材料	化学化合物
産業	製薬業界

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